Test genetico BRCA1 e BRCA2

Tumori della mammella: differenza tra ereditari e sporadici

Il tumore della mammella è una patologia ad eziologia multifattoriale, alla cui base e sviluppo intervengono diversi fattori: ormonali, metabolici, ambientali, immunitari e genetici. La maggior parte dei tumori mammari sono “sporadici”, ovvero insorgono in donne senza una significativa storia familiare per questa patologia, solo circa il 5-10% vengono denominati “tumori ereditari”, che non significa ereditare la malattia, ma essere in possesso di una predisposizione geneticamente determinata a svilupparla.

Tale suscettibilità dipende dalla presenza di varianti patogenetiche nel DNA germinale, cioè presenti in tutte le cellule dell’individuo, che determinano un rischio molto superiore a quello della popolazione generale di ammalarsi di tumore mammario.

Cosa sono il gene BRCA1 e BRCA2

Sono stati identificati due geni responsabili di una parte della suscettibilità allo sviluppo di tumori mammari: il gene BRCA1 (BReast Cancer 1) ed il gene BRCA2 (BReast CAncer 2) definiti oncosoppressori, cioè capaci di regolare la proliferazione cellulare e di riparare gli eventuali danni nella replicazione del DNA.

Il rischio di ammalarsi di tumore al seno nel corso della vita per soggetti con mutazione del gene BRCA1 è pari circa al 72% e al 69% per le portatrici di varianti nel gene BRCA2. Tali varianti conferiscono inoltre un rischio aumentato di insorgenza del tumore ovarico/tubarico, che per il gene BRCA1 è circa il 44%, mentre per il BRCA2 il 17%.

Il tumore mammario correlato ad alterazioni dei geni BRCA 1-2 presenta spesso insorgenza in età giovanile, bilateralità ed è spesso aggressivo. Gli studi scientifici segnalano inoltre un modesto aumento di rischio per altri tipi di neoplasie nei soggetti che presentano varianti patogenetiche nel gene BRCA1 (tumore del colon, dell’endometrio e del pancreas) e nel gene BRCA2 (melanoma cutaneo ed uveale, tumore dello stomaco, del pancreas e della prostata).

Che cos’è il test genetico per le mutazioni genetiche BRCA1 e BRCA2

Il test consiste nel prelievo di un campione di sangue, solitamente da una vena del braccio e la successiva analisi del DNA contenuto all’interno, in laboratorio. È necessario che le persone che intendano sottoporsi al test si sottopongano ad una consulenza con un genetista clinico, in modo tale che il soggetto sia accuratamente informato e fornisca un consenso consapevole ad eseguire l’analisi.

A cosa servono i test genetici BRCA1 e BRCA2

Il test genetico per la ricerca delle mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 permette di valutare se il soggetto che si sottopone al test è portatore di una variante patologica e permette di valutare l’eventuale predisposizione genetica allo sviluppo del tumore al seno o all’ovaio.

Quando è indicato il test genetico per il tumore al seno

In presenza di più casi di tumore al seno e/o all’ovaio all’interno della stessa famiglia, eventualmente comparsi in giovane età, o la presenza di casi di tumore mammario maschile, può far sorgere il sospetto che possa esserci un’ereditarietà legata a mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2.

Il test è indicato inoltre in tutti i casi in cui una donna sviluppi un tumore al seno al disotto dei 40 anni d’età, anche in assenza di casi in famiglia.

La raccolta dell’anamnesi familiare da parte del medico curante o dello specialista è di fondamentale importanza per valutare la presenza di una forma di predisposizione ereditaria allo sviluppo di tumori mammari/ovarici correlata ai geni BRCA1 e BRCA2.

Chi deve eseguire il test genetico

Non tutte le persone che hanno casi in famiglia di tumore al seno, devono sottoporsi sistematicamente al test genetico.

Nel caso in cui vi sia il sospetto di un’ereditarietà legata a mutazioni dei gei BRCA1 e BRCA2, il soggetto in questione sarà inviato ad eseguire una consulenza oncogenetica. Attraverso il counseling, il genetista clinico, valuterà o meno l’indicazione ad eseguire il test.

In particolare, i criteri di eleggibilità al test genetico sono i seguenti, distinguendo tre possibili situazioni.

Individui affetti da carcinoma della mammella senza storia familiare

• carcinoma della mammella < 40 anni;
• carcinoma della mammella + carcinoma ovarico/tubarico/peritoneale a qualsiasi età;
• carcinoma della mammella bilaterale < 50 anni;
• carcinoma della mammella di tipo “triplo negativo” < 60 anni;
• carcinoma della mammella maschile a qualsiasi età;
• carcinoma ovarico/tubarico/peritoneale a qualsiasi età.

Individui affetti da carcinoma della mammella < 50 anni e con storia familiare

• 1 familiare di primo grado affetto da carcinoma della mammella < 50 anni;
• 1 familiare di primo grado affetto da carcinoma della mammella bilaterale a qualsiasi età;
• 1 familiare di primo grado affetto da carcinoma ovarico/tubarico/peritoneale a qualsiasi età;
• 1 familiare di primo grado affetto da carcinoma della mammella maschile a qualsiasi età;

Individui affetti da carcinoma della mammella > 50 anni e con storia familiare dallo stesso ramo

• 2 o più familiari di primo grado affetti da carcinoma della mammella a qualsiasi età;
• 1 o più familiari di primo grado affetto da carcinoma ovarico/tubarico/peritoneale a qualsiasi età;
• 1 familiare di primo grado affetto da carcinoma della mammella maschile a qualsiasi età.

Si specifica che i familiari affetti devono essere parenti di primo grado tra loro; nel ramo paterno, zie paterne, nonna paterna e cugine (figlie di fratello del padre) vengono considerati come parenti di primo grado.

Come prepararsi all’esame

L’esame non richiede alcuna preparazione specifica, in quanto si tratta di un normale prelievo di sangue. Tuttavia, come già menzionato, i soggetti che si sottopongono al test saranno stati accuratamente informati e avranno espresso il loro consenso scritto, grazie al counseling oncogenetico.

I risultati del test genetico BRCA1 e BRCA2

L’attesa per ricevere i risultati del test varia da qualche settimana a qualche mese purtroppo, non si tratta di indagini di routine ma di analisi particolari che richiedono adeguata esperienza.

Spetta al genetista che ha svolto la consulenza pre-test, consegnare ed interpretare i risultati al paziente, in particolare due sono gli scenari che possiamo trovarci davanti.

Test genetico eseguito su paziente affetto dalla malattia

Nel primo caso possiamo avere un test genetico eseguito sul “caso indice” ovvero su un soggetto che si è sottoposto all’analisi in quanto affetto dalla malattia (tumore al seno e/o all’ovaio) e possiede i criteri di eleggibilità elencati in precedenza; in questo caso si analizza l’intera sequenza dei geni BRCA 1-2 e si possono ottenere i seguenti esiti:

• Presenza di variante patogenetica o probabilmente patogenetica (test “positivo” – individuo “portatore”), queste varianti sono associate ad un rischio oncologico elevato per tutta la vita per lo sviluppo di tumore della mammella e/o dell’ovaio. Deve essere indicata l’estensione dell’analisi ai familiari poiché figli, i fratelli/sorelle ed i genitori hanno 1 probabilità su 2 di presentare la stessa variante.
• Test “non informativo” o “non conclusivo” (soggetto indicato come BRCAX): indica che l’analisi non ha permesso di identificare alcuna variante nei due geni con la metodica utilizzata.
• Varianti “di incerto significato clinico” (VUS): indica che l’analisi ha permesso di identificare una variante alla quale non è stato possibile attribuire subito un significato ad utilizzo clinico e quindi non è possibile formulare nell’immediato un rischio oncologico sulla base del dato genetico.

Test genetico eseguito su paziente non affetto dalla malattia

Il secondo scenario è quello in cui il test viene eseguito in un soggetto che non presenta la malattia (tumore alla mammella e/o all’ovaio) ma che si tratta di un familiare (soggetto sano o malato, maschio o femmina, generalmente con più di 18 anni) di un soggetto in cui è già stata identificata una mutazione.

In questo caso l’analisi si baserà sulla ricerca di una mutazione già nota. Ci possono essere due soli risultati:

• Presenza della variante patogenetica familiare (“test positivo”): viene identifica la specifica variante precedentemente riscontrata in altri familiari. Il soggetto viene definito anch’esso portatore ed ha un rischio elevato di sviluppo di tumore, pertanto deve essere indirizzato ad un programma di sorveglianza/chirurgia preventiva età/sesso correlato.
• Assenza della variante patogenetica familiare (“test vero negativo”): non viene identificata la specifica variante precedentemente riscontrata in altri familiari. In questo caso, se il soggetto è sano, il risultato riporta il suo rischio oncologico per tumore della mammella e dell’ovaio degli annessi a livelli similari a quelli della popolazione generale di pari età e comporta un grosso beneficio psicologico.

Cosa succede se il test genetico è positivo

È importante sottolineare che avere ereditato la mutazione (test genetico “positivo”, individuo “portatore”) non significa essere certi di sviluppare prima o poi la malattia, piuttosto equivale ad avere un rischio più elevato rispetto a chi non ha la mutazione.

Il test genetico non è dunque uno strumento di prevenzione nel senso classico del termine, ma si limita a fornire informazioni sul rischio eventualmente aumentato di ammalarsi di tumore nel corso della vita.

I risultati saranno attentamente interpretati da un team dedicato (comprendente non solo il medico genetista, ma l’oncologo, il Chirurgo Senologo e lo psicologo) il quale, in caso di positività, spiegherà quali misure adottare al fine di ridurre al minimo il rischio oncologico, strutturando un percorso di stretta sorveglianza, mediante controlli intensivi con mammografia, ecografia o Risonanza magnetica, o proporre alle pazienti di sottoporsi ad una chirurgia di riduzione del rischio (mastectomia ed ovariectomia profilattiche), anche in base al desiderio riproduttivo.

---

FAQ – Domande utili

Test genetico BRCA a sud di Verona – Centro Medico Horizon

Fonti Bibliografiche

BRCA1 – and BRCA2 – Associated Hereditary Breast and Ovarian Cancer – Petrucelli N, Daly MB, Pal T. BRCA1- and BRCA2-Associated Hereditary Breast and Ovarian Cancer. 1998 Sep 4 [Updated 2023 Sep 21]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1247/.